至正二十五年（1365年）闰十月，元顺帝下诏封王保保为河南王，调度天下兵马“肃清江淮”。
至正二十六年（1366年）二月，王保保到河南，由于朱元璋势力已强且命徐达防备，故他不但不南征，还以为其父守孝为由按兵不动，又北渡彰德（今河南安阳），调关中四军阀李思齐、张良弼（思道）、孔兴、脱列伯的军队，企图利用南征之机将这四路大军收入囊中。
四人拒不受命，因而与王保保展开火并，“相持一年，前后百战，胜负未决”。
当时，王保保自立行省 ，甚至私自与高丽互通使节 ，除了在徐州与朱元璋军有一次失败的小规模战斗以外迟迟无南征之举，元顺帝开始怀疑他有异志，屡次督促他南下。
]王保保乃于至正二十六年（1366年）十月派胞弟脱因帖木儿及部将貊高、完哲等驻守山东，敷衍朝廷，继续与李思齐等交战。
顺帝又遣使晓谕王保保与李思齐等和解，王保保不但不从，还杀了敕使天下奴等人，“跋扈之迹成矣”。
至正二十七年（1367年）正月，关中四军阀在大明宫含元殿遗址结成反王保保联盟，推李思齐为盟主，王保保也“攻张、李愈急”。
至正二十七年（1367年）八月，顺帝下诏命皇太子总领天下兵马，王保保领本部兵马，肃清江淮，这实际上是剥夺了王保保调度天下兵马的权力。
与此同时，王保保部将貊高、关保背叛了他，归顺朝廷，形势对他更加不利。
随即元廷又为皇太子设大抚军院，专门防备王保保。
同年十月，元顺帝下诏削王保保太傅、左丞相等官职，只保留河南王的爵位，王保保的兵权被白锁住、也速、沙蓝答儿、貊高等人瓜分。
王保保接到诏书后，便退据泽州（今山西晋城），后又攻占冀宁，杀尽元廷命官。
至正二十八年（1368年，洪武元年）二月，元廷削除王保保的爵位，命诸军共击之，王保保退守晋宁（今山西平阳）。
就在王保保与各路军阀混战之际，吴王朱元璋审时度势，派徐达、常遇春率25万大军北伐元朝，并于至正二十八年（1368年，洪武元年）正月初四即皇帝位， [67]改国号为大明。
明军北伐过程中，王保保之弟脱因帖木儿被明军击败于洛水，河南行省平章政事梁王阿鲁温（察罕帖木儿之父，王保保外祖父）降明。
李思齐、张良弼等见明军压境，便遣使于王保保，“告以出师非本心”，随即解兵西还。
同年三月，元翰林学士承旨王时、太常院使陈祖仁上疏，请求抚谕王保保，让他带兵勤王，不为元廷所采纳。
闰七月，王保保击败貊高、关保，上报元廷，顺帝悔悟，命王保保依军法处死貊高、关保，又罢大抚军院，恢复王保保河南王、太傅、中书左丞相的官爵。
此时明军已渡黄河，顺帝急命王保保勤王，王保保的幕府争论不休，有人在商讨勤王方略，有人则提醒王保保说：“朝廷开抚军院，步步要杀丞相，乃要勤王？我驻军云中，观其成败为计耳！”
至正二十八年（1368年，洪武元年）闰七月二十六日，王保保自晋宁移驻冀宁。
两天后，元顺帝及皇太子爱猷识理达腊等人弃大都而北走。八月二日，明军入大都，元朝在中原的统治结束。
此后王保保开始担当起复兴元朝的重任。
明军占领大都以后，改名北平，以孙兴祖留守，徐达、常遇春等人攻打冀中一带，作为进攻山西的跳板。明军还先派元朝尚书九住前去冀宁招抚王保保，但没有成功。
当时，常遇春的主力即南下保定、中山、真定，作为攻山西的北路军。徐达的部队则驻扎彰德一带，作为南路军。
徐达派前锋汤和部自怀庆取泽州，形成孤军冒进的态势。
至正二十八年（1368年，洪武元年）十月初，王保保派军南击汤和，在韩店大战，明军惨败。
捷报传来后，在上都（今内蒙古正蓝旗）的元顺帝大喜，晋封王保保为齐王，赐金印，又令其收复大都。
因此王保保集合主力，北出雁门，经保安州、居庸关，向大都（北平）进发。
明将徐达等人认为北平有孙兴祖据守，且有坚城，不足为虑，王保保倾巢而出，冀宁（太原）空虚，明军主力均在太行东南部真定、彰德一带，离冀宁很近，于是采用“批亢捣虚”的战术直取冀宁。
王保保已行至保安州，听说明军动向后果然慌忙回救冀宁，明军决定夜袭王保保，再加上有其部将豁鼻马投降为内应，奇袭行动十分顺利。
王保保当晚正在读兵书，发觉明军袭来以后仓促奔出营门，穿了一只靴子就跨马逃走，只有十八骑跟从，其余4万人马都做了明军的俘虏。
这是至正二十八年（1368年，洪武元年）十二月的事。
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