王保保先逃到大同，常遇春带兵追至忻州，不及而还，而后王保保直奔甘肃。
至正二十九年（1369年，洪武二年）正月，元顺帝拜王保保为中书右丞相，并屡次召他入援，但王保保滞留西北，并未奔赴上都与应昌（今内蒙古克什克腾旗），还劝元顺帝尽早弃应昌北逃和林（今蒙古国哈尔和林）。
至正二十九年（1369年，洪武二年）六月，王保保在宁夏声援守护庆阳的元将张良臣，但其所派的几个探子被明军抓住处死，所派将领韩扎儿在攻占原州后又被明军赶走，八月，王保保移向永昌支援庆阳，但庆阳在不久后被明军攻克。
同年十二月，王保保带兵包围了明将张温据守的兰州。
明军派出的援军被王保保全歼，援军将领于光也被杀害。
在这种情况下，明朝立即于至正三十年（1370年，洪武三年）正月开始策划北伐。
在制定进攻方略时，包括徐达在内的所有将领都异口同声地建议大军直扑应昌，逼王保保从兰州撤兵，可见徐达等人都不太情愿直接与王保保交锋。
但明太祖朱元璋力排众议，命令明军兵分两路。
西路由大将军徐达自潼关经西安救兰州，伺机歼灭王保保；东路由左副将军李文忠直捣应昌。这是使元朝“彼此自救，不暇应援”的方略。
当时王保保虽击溃明朝援军，但无法攻陷兰州，遂移驻安定（今甘肃定西），“纵游兵四出虏掠，民颇被其扰”。
徐达出师以后，于至正三十年（1370年，洪武三年）四月到达安定，在沈儿峪安营扎寨，与王保保“隔深沟而垒，日数交战” ，徐达命令诸将每夜不断制造噪音骚扰王保保的军营，使王保保的部队每夜不得休息。
数日后的一夜却偃旗息鼓，王保保的部队连日不得休息，于是纷纷昏睡，这时徐达整众出战，大败王保保，生擒其部将严奉先、韩扎儿、李察罕不花等，王保保仅与其妻子数人逃窜，至黄河时得流木以渡，遂出宁夏，直奔和林。
徐达遣都督郭英追至宁夏，不及而还。
明军沈儿峪之战中俘获元朝官吏1865人，将校士卒余人，马匹及大量驼骡驴杂畜。
与此同时，元顺帝驾崩，明将李文忠趁机奇袭应昌，元朝新帝爱猷识理达腊仅以数十骑北逃。
爱猷识理达腊和王保保在和林会合，君臣为了匡复元朝的大业，捐弃前嫌，重归于好。昭宗爱猷识理达腊继续以王保保为中书右丞相，商讨恢复之计。
明朝将王保保视为心腹大患，认为王保保“狡猾狙诈，使其在，终必为寇，不如取之，永清沙漠” ，所以便有了明洪武五年（1372年，宣光二年）的明军三路北伐行动。
15万明军分为三路，中路大将军徐达由雁门直趋和林，摧毁元朝的指挥部；东路左副将军李文忠由居庸关至应昌，然后直扑土拉河，从西北面袭击和林；西路征西将军冯胜出金兰取甘肃，作为疑兵，令元朝摸不清明军的真实目的。
面对明朝一口吃掉北元的企图，王保保沉着应战，他用诱敌之计将明军逐渐引入其纵深。
徐达的先锋蓝玉出雁门后，在野马川遇到元军，追至乱山，取得了小胜。接着到了土剌河（今图拉河），遭遇王保保，王保保佯败后逃走。
他亲自率领小部队且战且退，把明军引向和林，而他手下的大将贺宗哲率领主力在和林以逸待劳。最后王保保与贺宗哲会合，在漠北成功伏击明军，明军损失万余人。
东路军李文忠一直打到胪朐河（今克鲁伦河），接着在土剌河击溃哈剌章等，进至拉鲁浑河（今鄂尔浑河）畔的称海，被元军包围，李文忠勉强撤退，损失惨重。只有西路明军冯胜取得胜利。
这次战役挫败了明军的锐气，保住了北元的命脉，是王保保所取得的最辉煌的战绩。
此役对明朝造成很大的阴影，“自是明兵希出塞矣” ；而元昭宗也高度评价王保保使元朝“几于中兴”，更加倚重他。
但是王保保回天乏术，难以对明朝发动全面攻击，只在宣光三年（1373年，洪武六年）在长城沿线发动一些小规模的骚扰。
此后他的事迹无考，史书只记载他在宣光五年（1375年，洪武八年）八月死于“哈剌那海之衙庭”
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